עיקר פרסומו של קורנל הוא כסולנה של אחת מהלהקות המובילות בסצנת הגראנג' של סיאטל בשנות ה-90, סאונדגארדן, שפעלה בשנים 1984-1997. הלהקה הוקמה ב-1984 על ידי קורנל, קים ת'איל והירו ימאמוטו. במקור ניגן קורנל בתופים בנוסף לשירה, אך במהרה צירפו אליהם את המתופף סקוט סאנדקוויסט וקורנל התרכז בשירה בלבד. לאחר שנה וחצי הוחלף סנדקוויסט במאט קמרון. שני שירים שהוקלטו על ידי הלהקה יצאו בשנת 1986 כחלק מאלבום אוסף עם להקות שונות, ואלבום ה-EP הראשון יצא ב-1987. אלבום הבכורה המלא, אולטרה-מגה אוקיי (Ultramega OK), יצא שנה לאחר מכן בלייבל העצמאי STT. האלבום היה מועמד לפרס אמי בקטגורית אלבום המטאל הטוב ביותר של השנה.
בסוף שנת 1994, לאחר שסיימה הלהקה סיבוב הופעות, התברר כי קורנל אימץ יתר על המידה את מיתרי הקול שלו, והלהקה נאצלה לבטל מספר הופעות כדי להימנע מנזק בלתי הפיך למיתרים. בזמן זה השתתף ביצירת אלבום של הזמר אליס קופר, The Last Temptation. הלהקה התפרקה לבסוף בשנת 1997, לאחר שהוציאה חמישה אלבומי אולפן וזכתה בשני פרסי גראמי.
במקביל לחברותו בלהקת סאונדגארדן, השתתף קורנל בפרויקט עם המוזיקאים שלימים הקימו את להקת פרל ג'אם. הפרויקט נקרא "טמפל אוף דה דוג", והם הוציאו אלבום הנושא את אותו שם ב-1991, בו רוב השירים נכתבו על ידי קורנל. האלבום נעשה כמחווה לזכרו של חבר משותף, אנדרו ווד, שמת עקב מנת יתר של סמים. ווד היה בעבר שותפו לדירה של קורנל. האלבום זכה להצלחה רבה בארצות הברית.
בשנת 2001 חבר קורנל לטום מורלו, טים קומרפורד ובראד ווילק, מלהקת רייג' אגיינסט דה מאשין, והם הקימו את להקת אודיוסלייב, שזכתה להצלחה גדולה בארצות הברית, הן מבחינת הביקורות והן מבחינה מסחרית. הלהקה התמודדה עם קשיים בתחילת דרכה ואף התפרקה בטרם הוציאה את האלבום הראשון, וקורנל סבל באותה תקופה מהתמכרות לאלכוהול. הלהקה הצליחה להתגבר על הקשיים והוציאה שלושה אלבומי אולפן. קורנל היה הכותב העיקרי של השירים, אך הקרדיט ניתן לכל חברי הלהקה. בתקופתו בלהקה נגמל מהרגל השתייה והעישון שלו. לפי דברי מורלו, Revelations היה האלבום הראשון שבהקלטתו קורנל לא עישן, שתה או השתמש בסמים.
הלהקה התפרקה בתחילת 2007, ובסמוך לכך הוציא קורנל את אלבום הסולו השני שלו. לאחר שהתפרקה סאונדגארדן, הוציא בספטמבר 1999 אלבום סולו בשם "Euphoria Morning", שזכה לביקורות טובות, אך לא להצלחה מסחרית גדולה. השיר "Can't Change Me" מתוך האלבום היה מועמד לפרס גראמי. השיר "Sunshower" (שיר בונוס בגרסה היפנית של האלבום) היה חלק מפסקול הסרט "Great Expectations" ועיבוד של השיר "Mission" היה חלק מפסקול הסרט משימה בלתי אפשרית 2.
כן כולל האלבום שיר מחווה למוזיקאי ג'ף באקלי שנפטר ב-1997, בשם "Wave Goodbye". קורנל הצהיר שבכתיבת האלבום הושפע רבות מבאקלי ומסגנונו. בשנת 2000 יצא לסיבוב הופעות לקידום המכירות של האלבום. במקביל לחברותו בלהקת אודיוסלייב, השתתף בפרויקטים נוספים: מספר שירים בפסקול הסרט "סינגלס", שניסה להתחקות אחר סצנת הגראנג' בסיאטל, ושיר הנושא של סרט ג'יימס בונד ה-21 בסדרה, קזינו רויאל.
בתחילת 2007 התפרקה אודיוסלייב, ומספר חודשים לאחר מכן, ביוני 2007, הוציא דיסק סולו שני, "Carry On". האלבום הגיע למקום ה-17 במצעד של מגזין הבילבורד. ב-17 ביוני 2009, הופיע כריס קורנל מול קהל של 10,000 מעריצים בגני התערוכה בתל אביב. בהופעה ביצע קורנל מגוון משיריו, מTemple of The Dog לSoundgarden ועד לאלבום הסולו האחרון שלו, Scream, אותו הוא קידם בסיבוב ההופעות. ההופעה זכתה לביקורות טובות, ובעצם הייתה הופעת הגראנג' היחידה בארץ בסדר גודל זה.
